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        老年LPR疾病的發病機制、診斷及治療

        來源:國際老年醫學雜志 作者:田艷華;王三春;張旭;
        發布于:2020-10-19 共6698字

          摘    要: 咽喉反流(LPR)疾病是耳鼻喉科常見的一種疾病,其臨床表現主要包括聲音嘶啞、慢性咳嗽、清嗓子、鼻后滴液、喉嚨痛和球感。由于老年患者體質的特殊性,導致該病多發生在老年患者,而且隨著人口老齡化的加快,老年LPR疾病的發病率逐年增高,且對老年患者生活質量造成嚴重影響。因此,進一步明確老年LPR疾病的發病機制、診斷及治療至關重要。本文針對老年LPR疾病的研究進展進行綜述。

          關鍵詞: 老年; 咽喉反流; 診斷; 治療;

          Abstract: Laryngopharyngeal reflux( LPR) is a common disease in otolaryngology. The main clinical manifestations include hoarseness,chronic cough,throat clearing,postnasal drip,sore throat and ball sensation. Because of the special physical characteristics,the disease often involves older people. With the accelerated aging of the population,the incidence of LPR disease in older people is increasing year by year,and seriously affects the quality of life of older people. Therefore,it is very important to further clarify the pathogenesis,diagnosis and treatment of LPR in older people. This paper reviews the research progress of LPR in older patients.

          Keyword: Older people; Laryngopharyngeal reflux; Diagnosis; Treatment;

          咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)疾病是指胃內容物反流至食管上端括約肌引起的咽部、喉部及其他相關呼吸器官黏膜的炎癥反應,又被稱為食管外反流[1,2]。美國耳鼻喉頭頸外科學會在2002年發表的聲明中首次采用該術語,后被耳鼻喉科醫生廣泛使用。LPR最常見的臨床表現包括聲音嘶啞、慢性咳嗽、清嗓子、鼻后滴液、喉嚨痛和球感[3]。

          LPR疾病是耳鼻喉科常見的一種疾病,至少有50%的喉部和嗓音障礙的患者可能患有LPR[4]。LPR多發生在中老年人,主要因為老年人食管括約肌松弛、食管運動功能減弱,易發生反流。此外,老年人喉黏膜感覺功能衰退,其反射能力下降,更易發生聲嘶及咽部不適感,嚴重影響老年人的生活質量。因此,本文針對老年LPR疾病的發病機制、診斷及治療進行綜述。

          1、 發病機制

          LPR的具體發病機制目前仍不明確,可能機制有以下幾條。

          1.1 、直接損傷機制

          保護上呼吸道不受反流損傷的生理屏障有4個:食管下括約肌、食管蠕動胃酸清除、食管黏膜組織抗酸能力、食管上括約肌。老年人食管酸清除能力因食管運動障礙和唾液分泌障礙而受損,老年患者與年輕患者相比,食管蠕動收縮幅度顯著降低,非推進性和重復性收縮的頻率增加[5]。一方面,老年人由于食管括約肌松弛、食管運動功能減弱,導致胃酸、胃蛋白酶和膽汁鹽反流至咽喉部,從而造成咽喉部黏膜的直接損傷;另一方面,咽喉上皮比食管上皮更容易受到反流相關的組織損傷:食管具有內在的抗反流防御功能,可以防止黏膜損傷(碳酸氫鹽的產生,黏膜組織的抵抗和食管運動功能與酸清除),而咽喉部沒有。食管上皮含有碳酸酐酶(Ⅰ~Ⅳ),它能催化二氧化碳的水合反應生成碳酸氫鹽,從而保護食管組織不受反流酸的影響。喉部上皮細胞表達一些碳酸酐酶同工酶,并具有一定的能力保護自己不受LPR的影響,但是在正常喉部上皮細胞中表達的高水平碳酸酐酶Ⅲ在反流反應中被耗盡,導致其酸中和能力下降,因此更易受到反流酸的損傷[6]。因此,當這些保護機制失效時,同時老年人呼吸道纖毛功能減弱,從而導致黏液滯留,隨著黏液的積累會產生鼻后滴感,并刺激喉嚨的清理。另外,當少量反流物直接進入氣道時,由于局部炎癥刺激,喉部的感覺神經末梢敏感性上調,從而引起咳嗽和窒息(喉痙攣)。
         

        老年LPR疾病的發病機制、診斷及治療
         

          1.2、 迷走神經反射機制

          有研究[7]表明,在食管內注酸可導致迷走神經介導的反射,從而引起支氣管收縮,進一步證實,食管和氣管源于相同的胚胎層,由迷走神經共同支配,當遠端食管受反流胃酸刺激時,迷走神經興奮,從而導致支氣管收縮,引起咳嗽、清嗓子等癥狀,從而導致咽喉黏膜機械性損傷,引發炎癥反應。另外,神經炎癥反應通過釋放激肽(包括物質P和神經激肽a)在氣道反應中發揮作用。這兩種機制結合起來導致迷走神經傳出沖動的增加,從而增強氣道的高反應性。

          1.3、 其他

          頸段食管的異位胃黏膜也可能參與老年LPR的發病,在一小部分的喉炎患者中有所體現,這主要是與胃黏膜的泌酸功能有關[8]。存在食管異位胃黏膜的患者容易發生LPR癥狀,但大多數患者的癥狀比較輕微,且異位胃黏膜的大小并不影響LPR癥狀的嚴重程度。

          2 、診斷

          老年LPR疾病目前仍沒有確切的診斷方法,通常需要結合病史、電子喉鏡、24 h p H監測及多通道腔內阻抗及胃蛋白酶監測和診斷性治療等多種方式綜合進行診斷。

          2.1 、病史

          LPR可能存在于多達50%的嗓音障礙患者中,最常見的癥狀是清嗓子(98%)、持續咳嗽(97%)、咽部異物感(95%)和聲音嘶啞(95%)[3]。老年患者LPR病史較長,臨床癥狀表現多種多樣,除伴有上述癥狀外,LPR的反復發作也可引起鼻炎、鼻竇炎、中耳炎等[9]。但隨著年齡增長,老年患者的痛覺和內臟感覺降低,導致老年患者LPR癥狀不典型,且癥狀較輕,但組織上仍存在損傷[10]。這就需要電子喉鏡的進一步檢查。

          2.2、 電子喉鏡和反流檢查評分(RFS)

          耳鼻喉科醫生在確定LPR是否存在時,往往依賴于喉鏡檢查。喉鏡檢查可發現LPR引起的一系列喉部征象:喉水腫和紅斑、肉芽腫、接觸性潰瘍、息肉、聲門下狹窄、腫瘤和后咽部鵝卵石樣變(充血和淋巴增生)[11]。有研究[9]針對62名老年患者進行喉鏡檢查,發現其LPR表現形式多種多樣,其中喉黏膜充血、杓狀會厭皺襞紅斑最常見,發生率約100%。這些癥狀是非特異性的,許多健康的成年人具有喉部變化而沒有任何喉部癥狀。80%以上沒有咽喉癥狀的健康成人的喉部檢查結果報告為異常,這有力證明了喉鏡檢查的非特異性[11]。咽喉反流癥狀指數(reflux symtom index,RSI)是一個通過系統分析9種最常見的反流癥狀所得到的指數,根據這個指數,醫生可以確認LPR的存在(≥13分)。反流檢查評分(reflux finding score,RFS)是評估8項常見病理結果的量表,用于判斷喉鏡檢查結果,提高耳鼻喉科醫生診斷的可靠性,得分≥7分的患者有95%的可能性患有LPR。

          2.3、 24 h p H監測

          動態24 h雙探針(咽、食管) p H監測被許多權威機構認為是診斷LPR的金標準。24 h內p H值<4的時間百分比(回流指數)是診斷老年LPR的主要指標,持續反流>5 min的次數主要反映反流的嚴重程度[12]。當近端傳感器的p H值在遠端酸(食管下括約肌附近)暴露期間或之后立即下降到<4時,即發生LPR事件;回流指數大于1%時,也確認存在LPR。動態24 h雙探針p H監測的靈敏度在50%~80%之間[3]。然而,p H監測在其測試方法上存在很大的變異性,不能完全避免假陽性和假陰性,在進行LPR的診斷時應結合病史和喉鏡檢查[13]。雖然p H監測對LPR的診斷具有一定作用,但它并不是一個理想的金標準。

          2.4、 多通道腔內阻抗

          多通道腔內阻抗(multichannel intralumminal impedance,MII)是一種評價食管功能和胃食管反流的新技術,該技術依賴于食管腔內液體或氣體食團產生的2個金屬電極之間的交流電阻的變化,當液體或氣體食團通過食管時,電流阻抗會相應的增加或減少,從而監測反流的頻率、位置和方向。多通道腔內阻抗聯合p H測量(MII-p H)為回流檢測提供一種新的模式,在MII-p H研究中,根據MII可檢測回流物的存在、分布和清除,同時可檢測反流物為液體、氣體或混合物,而p H監測可確定反流物為酸或非酸,MII-p H提供了回流段的詳細特征,已被證明可以準確記錄胃食管反流在所有p H水平上的情況,并逐漸成為研究胃酸和非胃酸反流的有用工具,被認為是診斷LPR的金標準[14]。

          2.5、 胃蛋白酶檢測

          非胃酸反流與LPR炎癥有關,MII及p H監測檢測出有癥狀的患者胃反流發作為非酸性或弱酸性,提示胃蛋白酶、膽汁鹽等反流成分可引起黏膜損傷[15]。證據表明胃蛋白酶被積極地運輸到喉上皮細胞中,在p H=7.4時保持穩定,但在p H=8時不可逆的滅活。當胃蛋白酶從p H=7.4降至p H=3被重新激活后,72%的胃蛋白酶活性仍然存在。胃蛋白酶在p H值為2時活性最佳。最近的研究表明胃蛋白酶是非酸反流性喉部損傷的誘因。在p H值為6.8時,喉部可能含有穩定的胃蛋白酶,可在隨后的回流期或通過任何來源(包括飲食來源)的氫離子重新激活。免疫法檢測痰液中胃蛋白酶是診斷LPR的一種快速、靈敏、特異的方法,其靈敏度和特異性為87%[1]。但仍需進一步評價。

          2.6、 診斷性治療

          由于喉鏡檢查的特異性較差,p H監測的敏感性較差,采用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)經驗治療已經被作為一種替代的診斷方式,經驗治療由每天2次的PPI組成,持續2~3個月。大多數研究[16]認為,當患者報告LPR的相關癥狀得到解決時,則表示對PPI有良好的反應。另外,一項隨機對照試驗[17]顯示,與安慰劑治療相比,PPI治療可以顯著改善LPR患者的反流癥狀。

          2.7、 鋇餐造影

          鋇餐造影是檢測老年LPR的一種方法,用于評估具有吞咽困難癥狀的患者是否具有食管黏膜損傷,但其針對LPR的敏感性遠低于喉鏡檢查及p H監測。

          3 、治療

          老年LPR疾病的治療主要包括行為與飲食調節、藥物治療和手術治療。對于所有患者,不論年齡,生活方式和飲食的改變仍然是LPR治療的基石。

          3.1 、行為和飲食調節

          隨著人口老齡化,肥胖的發生率正在增加,老年人肥胖可導致腹部或胃壓升高,從而促進LPR的發生。另外,老年人的基礎疾病如糖尿病、帕金森病,以及吸煙、酗酒等習慣可能會導致食管下括約肌的松弛和食管酸清除能力的減弱,從而促進LPR的發生[10]。因此,LPR的基礎治療包括行為改變和飲食調節[18]。行為改變包括減肥、戒煙、戒酒、睡前不吃東西;飲食改變包括限制咖啡因、巧克力、氣化飲料、脂肪、番茄醬和紅酒等的攝入。這種行為改變是決定藥物治療反應的一個獨立的重要變量。

          3.2 、藥物治療

          治療LPR的藥物有4類:PPIs、H2受體拮抗劑、促動力劑、黏膜細胞轉化劑。目前治療老年LPR最常用的藥物是PPIs,它通過直接作用于頂葉細胞的H+、K+ATP酶抑制酸的產生。這對老年人較為重要,因為他們通常伴有嚴重的疾病和并發癥而需要更多的酸抑制劑。臨床研究[14]表明,藥物干預應該包括至少3個月的治療,每天2次使用PPIs (40 mg奧美拉唑或同等劑量的PPI),飯前30min或60 min口服,這有利于達到藥物的最高濃度。雖然大多數患者在3個月內出現癥狀改善,但癥狀和喉部征象的完全好轉通常需要6個月。如果老年人無法使用PPI,可以建議使用雷尼替丁(300 mg,1次/d),但其效率僅為普通PPI的50%。最大限度的抗反流治療包括每日2次聯合使用PPI (早餐和晚餐前)和睡前使用H2受體拮抗劑。Lechien等[19]研究表明,在LPR患者中,與安慰劑相比,PPIs能明顯改善反流癥狀。但PPIs和H2受體拮抗劑長期抑制酸性可能會影響老年患者的營養和鈣吸收、細菌增殖和藥物代謝。然而,在充分監測的情況下,長期使用PPI制劑維持老年人群的生活是相當安全的。

          另外,從抗反流藥物的性質來看,海藻酸鹽是未來研究中作為PPI單藥或輔助藥物的候選藥物。使用每日2~3次的海藻酸鹽和每日2次的PPIs可以提供一致的保護,防止胃蛋白酶、胰蛋白酶和膽鹽的黏膜刺激。海藻酸鹽可以大量漂浮在胃內容物中,保持時間長達4 h[15]。在實際應用中,Wilkie等[20]發現,單次使用海藻酸鹽的療效與結合使用PPIs和海藻酸鹽的療效相比具有很大的競爭力。

          3.3 、手術治療

          雖然絕大多數老年LPR患者可以通過藥物治療獲得療效,但在某些情況下,侵入性手術方法是必要的。特別是對于高容量反流和括約肌功能不全的老年患者,當飲食改變及藥物治療效果不佳時,通常采用手術干預。手術的目的是恢復食管下括約肌的功能,減少LPR的發作,F多采用腹腔鏡下胃底折疊術治療。一項胃底折疊術治療LPR的初步研究[21],其結果表明患者的反流癥狀指數在手術治療后得到明顯改善。

          4 、小結

          LPR常發生在老年患者,通常以慢性間歇性癥狀為特征,且老年人的癥狀較少,并發癥較重,因此從完整的耳鼻喉科檢查、診斷和治療反應中獲得最新的研究進展,對有效管理老年LPR至關重要。然而,目前針對老年LPR的診斷仍缺乏統一的標準,對多種診斷方法進行綜合評估仍是最佳選擇。在治療方面,在行為飲食調節的基礎上,聯合采用藥物或手術治療可在一定程度上提高患者的生活質量。未來仍需對老年LPR的診斷及治療進行進一步的研究。

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        作者單位:吉林大學第二醫院耳鼻咽喉科
        原文出處:田艷華,王三春,張旭,滕博,馮青杰,蘇凱.老年咽喉反流的研究進展[J].國際老年醫學雜志,2020,41(05):342-345.
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