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          中醫藥干預動脈粥樣硬化的臨床與實驗研究

          時間:2017-06-20 來源:中華中醫藥雜志 作者:龐樹朝,張軍平,陳美玲 本文字數:6199字
            摘要:現代醫學對動脈粥樣硬化(AS)發病機制的深入探索,不斷啟發著中醫藥對AS病因病機的認識。目前研究認為,AS是由多種原因導致的復雜疾病,其發病不單純是由于“痰、瘀、毒”三因素,脾腎虧虛,營衛失調,肺失治節亦是導致AS的重要原因,因此,選用單一作用靶點藥物很難取得滿意療效。而中醫藥具有多重作用機制,為有效治療AS提供了可能。近年來臨床采用具有補腎、活血、化痰、益氣、化積等功效的方藥防治AS取得了較好療效;基礎實驗從細胞自噬、內質網應激、細胞凋亡等新視角初步闡釋了中醫藥治療AS的科學內涵。
            
            關鍵詞:中醫藥;動脈粥樣硬化;新進展;病因病機。
            
            隨著人們生活方式的改變,由動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)所致的心腦血管事件發病率不斷提高。如何更好地防治AS是當前醫學界面臨的重大公共衛生課題,F代醫學對AS的發病機制展開了深入探索,并取得了重大進展,如在內質網應激、細胞自噬、細胞凋亡等方面,但往往作用單一,難從多個節點有效防治AS.中醫藥從整體觀念出發,辨證把握疾病演變規律,對防治復雜疾病優勢明顯。本文將就近年來中醫藥治療AS的新視角做一概述。
            
            中醫藥對AS的新認識。
            
            AS的發生發展是一個十分復雜的病理生理過程。長期以來,有關AS的機制研究主要集中于氧化應激學說、脂質浸潤學說、內皮損傷學說等。然而上述觀點卻不能完全闡明AS的發病機制,如血脂水平與AS發病之間存在非線性關系;AS斑塊中細胞更新并非都是慢性炎性反應及脂質浸潤所致等[1].對此,申定珠等[2]綜合2003年國際動脈粥樣硬化學會發布的《預防動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床指南》、2008年弗萊明漢心臟研究報告及補腎中藥抗AS臨床應用實踐提出,AS實際上是一種與機體衰老密切相關的慢性退行性疾病,并認為細胞端粒長度和端粒酶活性改變可能是AS病理進程的關鍵橋梁,應積極探討AS從腎論治,從細胞端粒途徑調控AS血管老化可能是闡釋補腎中藥作用機制的有效靶點。
            
            張嘉皓等[3]認為,“脈道不利”是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的基本病理表現。脈道既是氣血精微運行的通道,同時也需要氣血精微的濡養。如脈道不能貫通,則可變生他疾,F代研究表明,脾氣虛是造成胰島素抵抗、糖脂質代謝異常、線粒體功能缺陷和內皮功能紊亂的重要原因,通過調補脾胃能起到胰島素增敏防治AS的作用[4-5].王磊等[6]亦認為,AS與脾氣虛相關。“氣者,身之根本也”,“氣虛不足以推血,則血必有瘀”,痰瘀蘊結日久易損傷脈絡形體導致AS.
            
            王進[7]認為,AS與中醫溫病學說之營分證和血分證有類似的特征。辨證或營分,或血分,或兼而有之;或一臟一腑,或隨證變化,似無適從,然其最終轉歸仍在血脈。心主血脈,為五臟之首,故其治應強調治心,以通五臟,令全身陰陽調和、氣血通暢。肖維剛等[8]認為,營衛均依脈而行,通過絡脈相互貫通,與“脈”關系密切。脈絡通則營衛和,二者在隨脈運行過程中相互感應、交會,棄脈則營衛行無所蹤,拋營衛則脈無實可言。若營衛交會生化失常,脈絡失其滋養顧護,無形之邪客于脈中,日久則必生痰瘀,阻于脈道。恰如AS進展過程中內皮損傷、血小板黏附聚集、平滑肌細胞遷移等環節。故從營衛交會生化角度探討AS的形成機制具有積極意義。
            
            另有研究[9]認為,人類生存環境的惡化也是導致急性心血管事件高發的誘因,如短期內急性暴露于PM2.5濃度嚴重超標的大氣環境中,可直接誘導機體NLRP3炎性體活化,促進炎性細胞因子--白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)表達,啟動炎性反應修復或失控性炎性反應損傷過程,進而導致易損斑塊破裂,血栓形成。此當屬肺臟受邪,心肺同病之證。病機以氣陰兩虛為本,毒損絡脈為標。臨證應以益氣養陰、活血解毒為法,以復肺臟“朝百脈,主治節”功能。
            
            中醫藥干預AS的臨床研究。
            
            AS的成因涉及到諸多因素,現代醫學主要采取抗凝、抗氧化應激及調脂等方法防治AS及相關疾病,雖在臨床上取得了一定成效,但很難從根本上預防AS的發生發展,且治療費用昂貴,并存在消化道出血等潛在風險,制約著其在臨床上的普及應用。而中醫藥具有多途徑、多靶點作用,為有效防治AS提供了可行性。陳文強等[10]采用補腎活血化痰法干預頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)斑塊,治療組可有效改善患者中醫證候,改善頸動脈血流、搏動指數,降低頸動脈不穩定斑塊的數目、斑塊Crouse積分及頸動脈內中膜厚度。蔡云等[11]通過觀察150例腎陰虧虛兼痰瘀互結型亞臨床CAS患者,結果發現血脈通顆粒較阿托伐他汀可有效降低甘油三酯(triglyceride,TG)、脂蛋白A(lipoprotein a,LPa)濃度,下調CD14+、CD16+細胞/單核細胞水平及白細胞介素-16(interleukin-16,IL-16)表達,進而干預CAS進程。程振業[12]采用三子養親湯聯合西藥常規治療原發性高血壓合并CAS患者,結果發現聯合中藥治療組較西藥組能有效抑制炎性反應,降低Hcy及血脂水平,縮小中心動脈壓壓差,提高患者生活質量,延緩CAS進程。宋魯成教授認為,AS早期和進展期病理過程與腫瘤細胞增殖大致相似,主要以血管平滑肌細胞增殖為主,細胞凋亡相對較少。兩者在疾病的不同階段具有相同的病因病機,熱毒、痰濁、血瘀、體虛等是兩者致病的共同因素,治療上可取異病同治之法。通過分析AS和腫瘤患者發病情況發現,AS與惡性腫瘤的關聯性大(P<0.05),二者在中醫證型分布上無差異[13].采用具有抗腫瘤作用的益氣化積方治療CAS,結果表明益氣化積方在降脂、抗炎、降低頸動脈內中膜厚度及減小頸動脈斑塊面積等方面療效顯著(P<0.05)[14].劉茜等[15]采用鹿紅顆粒治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并心功能不全的患者,結果發現,治療組在降低患者B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)水平,改善心肌重構、增強患者心臟收縮功能,提高患者生活質量及運動耐量方面均優于對照組。
            
            中醫藥干預AS的實驗研究。
            
            1. 中醫藥對細胞自噬的影響 細胞自噬是近年來AS研究的熱點。大量證據顯示,進展型AS斑塊中存在自噬現象,適度自噬對AS具有保護作用,過度自噬將導致整個細胞功能崩潰。血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的異常自噬能直接影響AS的進程及斑塊穩定性[16-17].在內皮細胞自噬過程中,陳皮-半夏作為臨床經典化痰對藥,能夠有效抑制參與自噬特異性基因Beclin-1表達,進而上調AS斑塊PI3K-Akt途徑,降低LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ的比值,減少內皮細胞自噬,而這可能是化痰法治療AS的機制之一[18].光果甘草定能通過下調氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein,ox-LDL)誘導的人主動脈內皮細胞(HAVEC)自噬相關因子Beclin-1及LC-3的表達,減少HAVEC自噬小體生成,增加HAVEC活性[19].葫蘆素能增強脂多糖(lipoplysaccharide,LPS)誘導的RAW264.7巨噬細胞自噬,發揮抗炎作用[20].犀角地黃湯能通過下調大鼠大腦中動脈栓塞模型腦組織自噬相關基因Beclin-1、ATG-5和LC-3的表達,起到腦保護作用[21].
            
            2. 中醫藥對細胞內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的影響 研究表明[22-23],ERS在AS進程中作用顯著。血管平滑肌細胞和巨噬細胞在AS斑塊內產生大量高分泌蛋白,易誘發ERS,持續的ERS將激活炎性反應和凋亡信號,引起細胞功能紊亂,甚至凋亡,從而導致斑塊不穩定。丹參酮ⅡA[24]能通過上調血管平滑肌細胞胞質中ERS標志蛋白基因BIP表達,放大ERS信號,激活下游的凋亡信號分子,進而逆轉AS病變。淫羊藿苷[25]能通過下調Hcy誘導的兔血管內皮細胞損傷模型GRP78 mRNA表達水平,減緩內皮細胞ERS,發揮血管內皮保護作用。當ERS時間過長時,細胞內質網功能失調,易致使BIP表達下降,亦能啟動內質網相關凋亡程序,導致細胞死亡。葛根通脈飲[26-27]能通過下調主動脈組織ERS相關分子CHOP蛋白以及BIP蛋白表達,抑制Hcy所致兔主動脈組織ERS,發揮抗AS作用。
            
            3. 中醫藥對細胞凋亡的影響 細胞凋亡亦是導致AS發生發展的重要原因,而內皮細胞凋亡則可能是誘發AS的始動因素。白藜蘆醇[28]、吳茱萸次堿[29]能通過降低乳酸脫氨酶(lactate dehydrogenase,LDH)及腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)含量,激活VR1,促進降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)mRNA表達,提高內皮細胞存活率,減少其凋亡細胞數目,進而降低LPC誘導的內皮損傷。三棱、莪術[30]能通過升高Bcl-2表達水平,下調Bax表達,抑制內皮細胞凋亡。通心絡膠囊[31]能通過激活PI3K/Akt信號通路,上調HIF-1α的表達,下調缺氧后血管內皮細胞Caspase-3蛋白活性,降低其凋亡率。郭春雨等[32]采用活血中藥(芎芍膠囊)、解毒中藥(黃連膠囊)及活血解毒配伍(芎芍膠囊和黃連膠囊)含藥血清干預ox-LDL誘導的HAVEC,與模型組比較,結果發現各含藥血清組可顯著提高細胞一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)水平,抑制誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)蛋白表達,降低內皮素-1(endothelin-1,ET-1)、IL-1β、E-selectin和細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule,ICAM-1)含量,減少HAVEC凋亡。且活血解毒組細胞相關炎性因子表達較其他組有進一步降低的趨勢。在成熟的斑塊內,巨噬細胞亦可見到細胞凋亡的特征性表現。巨噬細胞凋亡分泌的細胞因子能促進其在斑塊部位聚集及血管平滑肌細胞增殖。荷脂的巨噬細胞凋亡可促進脂質斑塊進展,并影響其穩定性。黃連溫膽湯含藥血清能明顯提高巨噬細胞生存率,上調炎性因子IL-10表達,減少巨噬細胞泡沫化及ox-LDL引起的巨噬細胞凋亡,降低巨噬細胞脂質吞噬作用,說明黃連溫膽湯的抗AS作用可能與抵抗巨噬細胞凋亡有關[33].
            
            小結與展望。
            
            現代醫學對AS發病機制的深入探索,不斷啟發著中醫對AS病因病機的認識。目前研究認為,AS是由多種原因導致的復雜疾病,其發病不單純是由于“痰、瘀、毒”三因素,脾腎虧虛、營衛失調、肺失治節亦是導致AS的重要原因,因此,選用單一作用靶點藥物很難取得滿意療效。而中醫藥具有多重作用機制,為有效防治AS提供了可能。近年來,臨床采用具有補腎、活血、化痰、益氣、化積等功效的中藥防治AS取得了較好療效;實驗從細胞自噬、內質網應激、細胞凋亡等新視角初步闡釋了中醫藥治療AS的科學內涵。但由于中醫藥對AS發病機制的研究尚不深入,導致其治則和方藥多變,臨床藥效物質基礎難以明確;且缺乏科學數據和對照研究,為其進一步研究帶來了困難。針對中醫藥研究的上述特點,具有中醫特色的AS研究模式有待建立,科學的中醫研究評價方法及關鍵技術有待開發。應在不斷挖掘中醫傳統理論的基礎上,結合網絡生物學、網絡藥理學及大數據科學等研究方法組方,將中醫宏觀證型與現代醫學的微觀辨病有機結合起來[34],不斷推陳出新,深入探索中醫藥發揮作用的藥效學基礎及機制。
            
            參 考 文 獻:  
            [1] Libby P,Theroux P.Pathophysiology of coronary artery disease.Circulation,2005,111(25):3481-3488.  
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            龐樹朝,張軍平,陳美玲,呂仕超. 中醫藥治療動脈粥樣硬化新進展[J]. 中華中醫藥雜志,2017,(01):214-217.
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